شركات تعديل الجينات تسعى إلى طرق تكييف أكثر أمانًا وأقل إرهاقًا لعلاجات الخلايا الجذعية الدموية

تعتمد العلاجات الجينية الجديدة والتجريبية المصنوعة من الخلايا الجذعية الدموية على نفس الطرق المرهقة التي مر عليها عقود لعملية تسمى التكييف المستخدمة في عمليات زرع نخاع العظم. إنه نظام يتكون عادةً من العلاج الكيميائي المكثف الذي يساعد على إفساح المجال في نخاع العظم ولكنه قد يصاحبه آثار جانبية خطيرة مثل القروح والعقم وتجربة مروعة للمرضى.

تحاول مجموعة من الشركات تخفيف هذا العبء باستخدام تعديل الجينات.

في بحث ما قبل السريري الجديد في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأمراض الدم في نهاية هذا الأسبوع، افترضت Beam Therapeutics و Prime Medicines - وكلاهما أسسه ديفيد ليو من معهد Broad - أنهما يستطيعان إضافة تعديل جديد إلى علاجاتهما الجينية ex vivo ودمجه مع جسم مضاد لإزالة العلاج الكيميائي من نظام التكييف تمامًا.

بالنسبة لشركة Beam، التي تُعد برامجها الخاصة بالتعديل القاعدي ("CRISPR 2.0") أكثر تقدمًا، فإن الفكرة هي الأقرب إلى التحقق في علاج فقر الدم المنجلي - على الرغم من أنها قد تستغرق عدة سنوات للوصول إلى المرضى. بالنسبة لشركة Prime، التي تستخدم التعديل الأولي ("CRISPR 3.0")، فإن المستقبل أكثر غموضًا حيث تركز الشركة على إدخال برامجها الأقدم إلى العيادة أولاً.

لكن الجاذبية مغرية لكل من المرضى وشركات الأدوية الحيوية. في التجربة السريرية لشركة Beam لعلاج فقر الدم المنجلي المُعدَّل جينيًا، توفي مريض بسبب فشل الجهاز التنفسي من المحتمل أنه مرتبط بالتكييف باستخدام العلاج الكيميائي busulfan، مما يؤكد الحاجة إلى مناهج جديدة.

قال الرئيس التنفيذي لشركة Beam، جون إيفانز، لـ Endpoints News إن الإمكانات لا يمكن أن تجعل هذه العلاجات الجينية أكثر أمانًا وتحملًا للمرضى فحسب، بل أيضًا توسع بشكل كبير عدد مرضى فقر الدم المنجلي الذين يمكن علاجهم. تتم الموافقة على العلاجات الحالية فقط لمرضى فقر الدم المنجلي الشديد حيث تفوق فوائد الخضوع للعلاج المخاطر، وكثير منها مرتبط بالتكييف.

وقال إيفانز: "نقدر بشكل متحفظ مضاعفة عدد المرضى بحوالي 40 ألف مريض. في الواقع، قد لا يكون هناك حد أعلى".

تتضمن النظرية المركزية CD117، المعروف أيضًا باسم c-kit، والذي يتم التعبير عنه في معظم الخلايا الجذعية الدموية. يعمل جسم مضاد موجه ضد CD117 كعامل تكييف بدلاً من busulfan، والأمل هو أن يكون أكثر لطفًا وأمانًا للمرضى.

بعد ذلك، تضيف Beam و Prime تعديلًا جينيًا إضافيًا إلى علاجاتهما حتى لا يرتبط الجسم المضاد بالخلايا العلاجية، على أمل أن يخفيها بشكل فعال عن الجسم المضاد للتكييف.

اختبرت Beam جنبًا إلى جنب مع المعاهد الوطنية للصحة هذا النهج في ثلاثة من الرئيسيات غير البشرية حتى الآن، حيث أعطت أولاً الجسم المضاد للتكييف ثم العلاج التجريبي لفقر الدم المنجلي، يليه جولات إضافية من الجسم المضاد.

وقالت الشركة إن الباحثين لم يروا أيًا من الآثار الجانبية الشديدة لتكييف busulfan ورأوا "انخفاضًا طفيفًا فقط في عدد الخلايا المتعادلة ومستويات الصفائح الدموية". وأظهرت النتائج المبكرة أيضًا أن مستويات الهيموجلوبين زادت بنسبة 50٪ خلال ستة أشهر على الأقل - reaching the milestone needed to have confidence the therapeutic cells will stick long-term, على حد قول إيفانز.

لا يوجد جسم مضاد c-kit معتمد أشار باحث الخلايا الجذعية في جامعة هارفارد، ديفيد سكانين، الذي شارك في تأسيس شركة تسمى Magenta Therapeutics حاولت تطوير عامل تكييف لطيف يستهدف CD117 في جسم مضاد مرتبط بالدواء، إلى أنه لم يكن هناك جسم مضاد c-kit معتمد من قبل. قد يؤدي ذلك إلى تعقيد عملية التطوير، واضطرت Magenta إلى إيقاف دراستها بعد وفاة مريض واندمجت مع شركة أخرى في عام 2023.

ولكن حتى الآن، يبدو أن كل ما تفعله Beam آمن وفعال.

David Scadden وقال سكانين: "يبدو أنهم تمكنوا من إثبات صحة مبدأ هذا العمل. لذلك فهو مشجع كطريقة لمحاولة تقليل التعقيد بالنسبة للمريض من الاضطرار إلى الحصول على تكييف لعلاج الخلايا ex vivo المُعدَّل جينيًا".

وأضاف سكانين أن استخدام جسم مضاد فقط بدون رأس حربي إضافي قد يكون أقل قوة، وأشار إلى أن Beam اضطرت إلى استخدام جولات متعددة من الجسم المضاد الخاص بها لزرع الخلايا بكفاءة عالية. ومثل Magenta، تقوم CRISPR Therapeutics، التي طورت جنبًا إلى جنب مع Vertex Pharmaceuticals أحد أوائل العلاجات الجينية المعتمدة لفقر الدم المنجلي Casgevy، أيضًا ببحث جسم مضاد مرتبط بالدواء يستهدف CD117 في الدراسات قبل السريرية.

لا تزال Prime في اختبار الفئران، كما قال رئيس القسم العلمي جيريمي دوفيلد لـ Endpoints، وقدمت نتائج جديدة في ASH لاختبار الجسم المضاد مع برنامجها الرئيسي لحالة وراثية نادرة تسمى مرض الورم الحبيبي المزمن p47phox. في النهاية، يتخيل دوفيلد مستقبلًا يمكن فيه إعطاء الجسم المضاد عدة مرات إذا بدأ الزرع في فقدان التجذُّر، أو حتى إعطاء المرضى العلاج الجيني قبل نظام التكييف بالأجسام المضادة.

Jeremy Duffield وقال دوفيلد: "لا تحتاج إلى القيام بذلك بالتتابع. يمكنك أن تتخيل أن هذه ميزة كبيرة. بالطبع، لا تحتاج إلى مسح نخاع العظم ثم إعادة الخلايا. يمكنك بالفعل إعادة الخلايا ثم إضافة الجسم المضاد".

في حين أن هناك بعض الاختلافات بين نُهج الشركتين - ستستخدم Beam التعديل القاعدي وستستخدم Prime التعديل الأولي، بالإضافة إلى أن تصميم الأجسام المضادة مختلف - إلا أن النظرية المركزية لا تزال متشابهة. ويتفق كلاهما على أن تحقيق شيء بهذا الحجم ليس شيئًا سيحدث بين عشية وضحاها.

تحاول شركات تعديل الجينات أيضًا تطوير علاجات تعديل الجينات in vivo التي يمكن أن تلغي الحاجة إلى التكييف تمامًا، ولكن هذه النُهج قد تكون أبعد في المستقبل. في ASH، أفادت Tessera Therapeutics أنها رأت تعديلًا للهيموجلوبين بنسبة 24٪ في الرئيسيات غير البشرية.

وقال إيفانز: "من السهل أن تقول إنك تريد تغيير التكييف، لكنه شيء مختلف تمامًا أن تفعله بالفعل. وكانت هناك بعض الشركات الرائعة التي ركزت على هذا الأمر لبعض الوقت. لذا، ليس الأمر وكأنه رؤية جديدة أننا نريد التخلص من العلاج الكيميائي في عمليات الزرع، السؤال هو، كيف تفعل ذلك؟"